全站搜索
廣告位
文章正文
《Nature》重磅:癌癥精準治療新突破——個體化腫瘤疫苗
作者:fjqksw    發布于:2017-07-13 15:43:47    文字:【】【】【
摘要:找到有效攻克腫瘤的方法長期以來一直是研究人員追求的目標,最大的困難之一在于廣泛存在的腫瘤異質性,不僅僅在腫瘤組織內部,即使是同一種腫瘤類型,在不同患者間也存在著極大的差異。最新的兩項獨立研究表明,科學家們可以從腫瘤患者自身找到個性化治療癌癥的方法---個性化的腫瘤疫苗,這兩項研究成果同時發表在了《Nature》雜志上。
導讀找到有效攻克腫瘤的方法長期以來一直是研究人員追求的目標,最大的困難之一在于廣泛存在的腫瘤異質性,不僅僅在腫瘤組織內部,即使是同一種腫瘤類型,在不同患者間也存在著極大的差異。最新的兩項獨立研究表明,科學家們可以從腫瘤患者自身找到個性化治療癌癥的方法---個性化的腫瘤疫苗,這兩項研究成果同時發表在了《Nature》雜志上。
  •      找到有效攻克腫瘤的方法長期以來一直是研究人員追求的目標,最大的困難之一在于廣泛存在的腫瘤異質性,不僅僅在腫瘤組織內部,即使是同一種腫瘤類型,在不同患者間也存在著極大的差異。最新的兩項獨立研究表明,科學家們可以從腫瘤患者自身找到個性化治療癌癥的方法---個性化的腫瘤疫苗,這兩項研究成果同時發表在了《Nature》雜志上。

  •  

      癌細胞在快速生長和增殖過程中,往往來不及修復DNA在復制過程中出現的錯誤,因此會出現許多新的突變蛋白,稱之為腫瘤新抗原。早期研究認為絕大多數腫瘤新抗原所攜帶的突變本身對腫瘤細胞的生長并沒有影響,屬于可被忽略的副產物。隨著研究深入,近期科學家發現即使同種癌癥患者身上的突變都不盡相同,新抗原也有所差別,可作為特異的標記物被免疫細胞識別。而個性化腫瘤疫苗的原理正是在于:通過尋找每個患者特有的突變,做到對癥下藥。例如A、B兩名患者都攜帶有p53的基因突變,但A患者同時攜帶x+y突變,而B患者則攜帶m+n突變;那么激活對抗“x+y”的免疫細胞,對攜帶“m+n”突變的癌細胞可能是無效的。因此,腫瘤疫苗通過發現患者體內特異性表達的腫瘤新抗原,繼而個性化激活免疫系統,實現真正的個體化精準治療。

      研究成果為腫瘤治療帶來新希望

      來自美國波士頓Dana-Farber癌癥中心和德國美因茨大學的兩個研究團隊最近展示了腫瘤“個性化疫苗”在臨床上取得的重大突破,并分別在《Nature》上發表了題為"An immunogenic personalneoantigen vaccine for patients with melanoma"和"Personalized RNA mutanome vaccines mobilizepoly-specific therapeutic immunity against cancer"的成果文章。

      兩個項目都是首先對患者腫瘤組織樣本進行取樣測序,并分別使用獨特算法預測哪些突變最有可能引起免疫反應。然后分別開發出了以多肽片段和RNA為基礎的疫苗,并在晚期黑色素瘤3期或4期的中晚期復發高危人群身上展開了研究。

      在來自Dana Farbar研究所的Wu博士帶領的團隊中,研究人員為每位患者量身定制了包括13-20種不同的含有新抗原的多肽疫苗(圖1,ref 1)。常規臨床數據顯示該類晚期腫瘤的復發率高達50%,而結果顯示6位患者中,4位患者在接受疫苗兩年后沒有出現復發跡象。另外2名患者出現了復發跡象,但是在接受了PD-1抗體藥物治療后獲得了完全緩解。

    圖1:Generation of a personal, multi-peptide neoantigen vaccine for patients withhigh-risk melanoma.

      類似結果在另一組研究中也被發現。由Ugur Sahin教授率領的美因茨大學團隊為每位患者研發了含有不超過10種不同的編碼新抗原的RNA片段(圖2,ref 2)。13位受試者中,8位在接受疫苗后一年內沒有出現復發跡象,其他5名患者在接受疫苗時腫瘤已經出現擴散,其中2名在接受疫苗后腫瘤縮小,另外1名患者在接受PD-1抗體藥物后得到完全緩解。

    圖2: Vaccine design,manufacturing and clinical study procedure.

      上述兩項研究在臨床上都取得了突破性的進展,有望為腫瘤治療開啟新的研究方向,但是目前該方法還面臨著一些挑戰,最主要的問題之一是生產疫苗的時間。Wu博士表示如何縮短疫苗生產時間是進一步研究的主要方向。

      一個關鍵影響因素是如何從測序的海量信息中快速確認最有可能引起免疫反應的突變位點,并對腫瘤DNA樣本進行準確鑒定和評估。在"An immunogenic personalneoantigen vaccine for patients with melanoma"項目中,研究人員利用Biomark HD系統和genotyping實驗體系對正常和腫瘤組織中的95個SNP位點進行了多樣本多位點的高通量檢測分析,為樣本的準確性、靶點的挑選和確認提供了進一步的信息。

      另一個關鍵因素是對疫苗臨床療效的評估,從而篩選出最有效的疫苗進行接種。在"Personalized RNAmutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity againstcancer"文章中,研究人員利用Biomark HD系統和基因表達芯片對接種疫苗前、后腫瘤樣本中的免疫基因表達水平變化進行了細致分析,從細胞因子、信號轉導、表型和代謝機理等多角度對疫苗療效進行綜合評估(圖3,ref 2)。

    圖3: Differential gene expression patterns comparingpre- and post-vaccination tumour samples

      工欲善其事必先利其器

      來自Parker癌癥免疫療法研究院的研發副總裁Fred Ramsdell博士指出:“這兩項研究在本質上最大限度地提高了對僅在單個患者腫瘤細胞上表達的蛋白的反應,這就像你接受了一種針對只會感染你的流感病毒的疫苗。”

      該研究的前景是非常可觀的,而在進一步開發成熟產品并在未來進行規模化生產的過程中,準確、高效、易操作等因素是必不可少的。上述兩項研究中,科研人員在研究的不同階段分別引入了Fluidigm 公司的Biomark HD系統進行基因分型和表達的分析,為產品研發提供了大量的數據基礎。

      該系統作為成熟的高通量基因分析系統,可進行多樣本、多參數的基因分析,例如可對多達96個患者樣本、每個樣本96個位點進行同時檢測,因此可對腫瘤患者體內的免疫反應進行綜合評估,獲得全面、細致的表達圖譜,從而在快速鑒定個性化突變的基礎上找到最為有效的靶點間排列組合。

      腫瘤疫苗理論上同樣適用于其他癌癥的治療,而不同腫瘤類型、不同患者之間基因表達和突變情況廣泛存在著差異。利用Biomark HD系統和配套的微流控芯片,可根據實際情況靈活更換或搭配實驗體系中的待測位點,減少了對實驗設計的限制。

      目前這兩種疫苗都已進入后續研發階段,兩個團隊分別成立了公司并正在進行更大規模的I期臨床實驗。隨著規模的擴大,時間和成本控制也是需要考慮的因素。Biomark HD系統可在4小時內實現近萬個數據點的分析,并將每個反應控制在納升(nl)級體系內,大幅降低了試劑的使用成本。

      同時,Fluidigm公司開發出了“Advanta? Immuno-OncologyGene Expression Assay”檢測試劑盒,涵蓋了170個與腫瘤免疫相關的基因和5個housekeeping基因。其中包括91個在腫瘤免疫反應中起重要作用的關鍵基因,這些基因在全球范圍內被廣泛報道與多種腫瘤的生長和依賴于檢測點的治療反應相關。另外公司通過與世界頂尖實驗室和大型制藥企業合作,進一步開發了74個腫瘤免疫標記物,幫助用戶進行快速全面的指標篩選。除此之外,panel中還包含有開放位點,可以實現個性化實驗設計。

      Reference:

      1. Ott PA, et al., Animmunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature(2017) doi: 10.1038/nature22991.

      2. Sahin U, et al., Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeuticimmunity against cancer.Nature (2017) doi:10.1038/nature23003.

 
腳注信息
福建清科生物科技有限公司 版權所有
圖片
自定內容
广东11选5今天开 北京快乐八玩法 内蒙古11选五手机版 股票分红什么时候到账 中国一重股票分析报告 湖北快3新玩法 真钱的棋牌麻将 腾讯分分彩分析app软件 江西时时彩前三走势图 110期排列3金彩和值 股票指数期货基础知识 内蒙古十一选五遗漏查询 009彩票极速快3怎么玩 彩票北京pk拾是官方开的吗 北京11选5 陕西体彩十一选五定牛 内蒙古快3一定牛基本走势图